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제 목 [사업의내용] (코) 압타바이오 분기보고서 (2019.3) 사업의 내용 06
작성자 관리자 등록날짜 2019-06-17 13:21:56 / 조회수 : 68
  • (1)-2. 산업의 연혁

     

    ① 당뇨합병증 치료제

     

    당뇨병은 췌장에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 우리 몸에서 제대로 작용하지 못하여 혈액속의 혈당이 에너지로 이용되지 않고 혈액 속에 축적되어 고혈당 증상과 이로 인한 합병증을 나타내는 질환입니다. 2017 년에는 전 세계적으로 당뇨병 환자가 451 백만 명(18-99 세) 발병했고 2045 년경에는 6 억 9 천 3 백만 명으로 증가 할 것으로 예상되고 있으며 당뇨병 의약품 시장 또한 폭발적으로 증가하여 2026년 경에는 $95∼102billion(107∼115조원)에 이를 것으로 추정되고 있습니다. 이와 같이 당뇨병 환자의 증가와 함께 고령인구 증가로 당뇨합병증 시장 또한 높은 성장성이 예상되어 글로벌제약사들이 치료제 개발을 위해 많은 투자를 진행하고 있습니다.

     

    합병증은 크게 혈관 합병증과 신경 합병증으로 나눌 수 있으며, 혈관 합병증은 다시 대혈관 손상과 미세혈관 손상으로 나눌 수 있습니다. 대혈관이 손상되면 협심증, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중이 발병하고 미세혈관이 손상되면 망막병증, 신장병, 신경병, 족부 궤양 등의 다양한 합병증이 나타날 수 있습니다. 그리고 신경 합병증은 말초신경 장애와 자율 신경 장애로 나누어 집니다.

    혈관 합병증의 원인은 아직까지 확실히 밝혀져 있지 않으나 일차적으로 고혈당이 원인이 되고 대혈관 합병증의 경우에는 동반되는 고혈압, 고지혈증 등이 복합적으로 작용합니다. 또한 제 2형 당뇨병 환자에서는 비만과 관상 동맥 질환 등이 위험 인자로 작용함으로써 고혈당의 치료와 더불어 이들 질환의 치료가 동시에 이루어져야 합병증의 진행을 막을 수 있습니다.

     

    미세혈관 합병증인 당뇨병성 신증은 당뇨병 환자의 주요 사망 요인으로 아주 서서히 진행되기 때문에 초기에는 검사로도 식별이 어려우며 환자에 따라 다르나 대개 15년 정도 지난 후에 단백뇨 증상이 나타나게 됩니다. 처음에는 단백뇨로 인해 부종이 발생하고 더욱 진행이 되면 노폐물이 신장에서 배설되지 않음으로서 만성 신부전증으로 결국 요독증에 빠지게 됩니다. 현재 당뇨병성 신증은 전문치료제가 없고 치료 및 예방을 위해 혈당 관리 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제(고혈압 치료제)를 이용한 혈압 관리가 필수적 입니다만 60세 이상 당뇨병 환자 중 75%가 당뇨병성 신증 환자임을 고려할 때 전문치료제의 개발이 절실하다고 하겠습니다.

     

    또한 미세혈관 합병증 하나인 당뇨병성 망막증은 당뇨병 환자에서 20년 유병 기간 후 약 30∼50%정도 발생하는데, 25세 이후의 시력 상실 질병 중 가장 많은 원인이 되고 있습니다. 그러나 모든 환자가 시력이 상실되는 것이 아니라 적극적으로 혈당을 조절하고 자주 검사하여 조기에 발견하면 예방할 수 있으며 그 진행 속도 또한 늦출 수 있습니다. 최근에는 혈관내피성장인자(VEGF) 저해제인 아일리아나 루센티스로 유리체 내에 약물을 직접 주사(intravitreal injection)하여 치료 효율을 높이고 있습니다. 다만, 이 약물에 불응성을 나타내는 환자가 35∼50% 정도이고 약가는 각각 1,940$/vial, 1,575$/vial 로 상당히 고가여서 환자 및 국가 보험재정에 부담을 주고 있어 동등이상의 효능 확보와 보다 경제적인 약물이 개발된다면 더할 나위 없을 것으로 판단됩니다.

     

    황반변성은 시력에 중요한 역할을 담당하는 망막중심부 신경조직인 황반이 노화, 염증 등으로 기능이 떨어지는 질환을 말하며 국내 65세 이상의 노인인구에서 실명을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있습니다. 2017년 황반변성 환자는 70억 세계 인구의 약 8.3%인 5천800만명 이상으로 추정되고 있으며, 2020년에는 환자수가 약 2억명, 2040년경에는 약 3억명에 육박할 것으로 예측되고 있습니다.

    당뇨성 망막병증과 동일하게 혈관내피성장인자(VEGF) 저해제인 아일리아나 루센티스가 치료제로 사용되고 있으며 노령인구의 증가와 함께 황반변성 치료제 시장도 크게 성장할 것으로 예상됩니다.

     

    동맥경화증은 비만, 당뇨, 고지혈증 등으로 콜레스테롤이나 중성지방이 침착되어 혈관의 탐력이 떨어지고 혈전이 생기는 등 동맥이 좁아지는 현상으로 대부분의 노인에게서 나타나는 증상입니다. 1차 치료제로는 고지혈증 치료제가 사용되고 있습니다만 LDL 수치를 낮추는 작용으로 동맥경화증에 대한 효능이 매우 낮아서 새로운 작용기전의 약물이 필요한 상황입니다.

     

    ② 난치성 항암제

     

    혈액암은 혈액 세포나 조혈기관, 골수, 림프등에 생기는 암으로 백혈병, 악성림프종, 다발성 골수종으로 구분되며, 연령에 따른 다양한 발생 빈도와 상이한 임상적 특성을 보입니다. 즉, 절대적인 질병 발생 빈도는 고형암에 비해 낮지만 1세 미만의 소아에서부터 80세 이상의 노년 인구에서까지 발생 가능합니다. 고형암보다 항암치료나 방사선 치료에 효과가 더 높기 때문에 비교적 초기에는 항암치료나 방사선치료만으로 높은 완치율을 기대할 수 있고 병이 많이 진행된 경우에도 항암, 방사선, 조혈모세포 이식 증의 방법으로 완치되는 경우가 고형암보다 더 높은 편입니다.

    혈액암의 경우 수술을 통해 암을 제거하는 것이 불가능 하기 때문에 항암, 방사선, 조혈모세포 이식 등의 방법으로 치료하고 있습니다.

     

    적극적인 치료에도 불구하고 상당수의 혈액종양 환자에서 치료 후 재발 혹은 치료 불응성을 보이는 경우가 여전히 발생하고 있지만, 여전히 상당수 환자가 5년 이내에 재발하게 됩니다. 이러한 혈액종양 환자들 중에는 처음 치료에 반응을 잘 하여 완치에 도달하기도 하지만 치료에 처음부터 반응을 보이지 않는 불응성 상태나 반복적으로 재발하는 경우를 보이기도 합니다. 고령화 시대가 되면서 연령이 증가하면서 발생하는 혈액종양(예 : 림프종, 다발 골수종)의 발생 빈도가 증가하고 그에 따라 치료에실패하는 환자 수가 꾸준히 증가하고 있습니다.

     

    난치성 혈액종양 치료법의 개발에 대해서는 과거와 달리 최근 많은 변화가 있는 게 사실입니다. 과거 5대 암에 비해 연구관심도가 낮고 신약 개발의 부족으로 미흡하던 혈액종양에 대한 연구가 2000년 이후 비약적인 성장을 거듭하고 있습니다. 다만, 현재의 표준 치료(1차 시타라빈과 안트라사이클린 병용 투려 후 2차 표적항암제 투여) 후에 실패한 환자를 구제할 수 있는 치료 방법은 매우 미흡하여 이에 대한 근본적인 대책 마련이 시급한 상태입니다. 당사가 개발중인 압타머-항암 약물 융합체는 기존 항암약물의 독성과 내성은 낮추고 효능은 더욱 증대시킨 것으로 안전하게 치료 효과를 기대할 수 있을 것으로 사료됩니다.

     

    고형암중 난치성 췌장암의 경우, 췌장암은 지난 반세기 동안 현대 의학의 발전에도 불구하 고 5년 생존율이 여전히 5% 미만인 인류 최악의 악성 종양입니다. 대부분의 췌장암 환자는 전신 항암 치료 가 필요함에도 불구하고 1990년대부터 표준적 전신 항암 치료제로 사용되고 있는 gemcitabine이 20년이 지난 지금도 여전히 표준 치료제라는 사실은 췌장암의 치료가 얼마나 어려 운지를 시사하는 바가 큼니다.

     

    2010년 Conroy 등이 난치성 췌장암으로 진단받은 환자들의 초치료로서 FOLFIRINOX 투약군의 생존 기간이 11.1개월로 gemcitabine 단독군의 6.8개월에 비해 월등히 우월함을 보고하였고, 31.6%의 객관적 종양 반응률을 보고하였습니다. 2013년에 Von Hoff 등이 총 861명의 환자들을 대상으로 albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel, abraxane)과 gemcitabine의 병용요법과 gemcitabine 단독 치료의 임상 효과를 비교하기 위한 3상 연구 결과를 발표하였습니다. 이 들의 연구에 의하면 albumin-bound paclitaxel/gemcitabine 병용투여군의 중앙 생존 기간이 gemcitabine 단독 투약군에 비해 월등히 길었으며(8.5개월 vs. 3.7개월, harzard ratio [HR] 0.72, p = 0.000015), 종양 반응률 또한 탁월한 효과를 나타내었습니다. 그러나 대부분의 난치성 췌장암을 대상으로 하는 신약 임상연구는 아직까지 의미 있는 결과를 보이지 못하고 있습니다. 당사가 개발중인 압타머-항암 약물 융합체는 젬시타빈 내성극복은 물론이고 세포정지와 세포사멸 이중작용으로 효능을 더욱 증대시킨 것으로 면역 기능이 떨어진 고령 환자에게도 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대합니다.

     

    (1)-2. 규제 환경

     

    신약개발과정은 크게 연구(Research) 단계와 개발(Development) 단계로 구분됩니다. 첫 번째 연구단계(탐색)는 의약학적 개발목표(목적 효능 및 작용기전 등)를 정하고, 신물질의 설계, 합성 및 효능검색 연구를 반복하여 개발 후보물질을 선정하는 단계입니다. 두 번째 개발단계는 후보물질에 대한 대량제조 공정개발, 제제화 연구, 안전성 평가, 생체 내 동태규명 및 임상시험 등의 과정을 모두 포함 합니다.

    새로운 의약품을 환자에게 판매하기 위해서는 의약품 관련 허가기관(한국 KFDA, 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 PMDA, 중국 CFDA 등)에 신약후보물질 발굴에서부터 동물을 대상으로 한 비임상실험, 사람을 대상으로 하는 임상시험, GMP 생산, 원료 DMF 등에 대한 자료를 모두 제출하여야 하고 각 국가별 규제 당국이 제시하는 규정(약사법)을 모두 준수해야 합니다. 모든 자료에 대한 심의와 의약품 생산 시설에 대한 실사까지 성공적으로 완료되어야 의약품 시판 승인을 받을 수 있습니다.

    비임상실험도 전문 GLP 연구기관에서 수행하여야 하며, 사람을 대상으로 한 임상시험을 진행하고자 할 때에는 안전성과 유효성에 대한 방대한 자료를 제출하고 각 단계별 임상시험 계획서 제출 및 승인을 받아야 합니다. 또한 임상시험 중 심각한 부작용 발생시 즉시 신고해야 하며, 상황에 따라 임상수행이 중단되거나 철회될 수도 있습니다. 시판승인을 받아 판매한 후에도 각 국가의 규제당국은 일정기간 동안 안전성 및 유효성, 부작용에 대한 재평가(PMS)를 수행합니다. 이처럼 신약개발은 각 국가의 규제당국이 제시하는 엄격한 규정을 준수해야 승인 및 판매가 가능합니다.

     

    다. 경쟁 현황

     

    (1) 경쟁 상황

     

    ① NOX 플랫폼 테크놀로지 제품

     

    ①-1. 당뇨병성신증 치료제(APX-115)

     

    당뇨병성 신증 환자에게는 일차 약제로 고혈압 치료제인 ACE inhibitors(Angiotensin converting enzyme inhibitors) 또는 ARB(Angiotensin receptor blockers)가 처방되고 있으나 근본적인 치료제는 아닙니다.

     

    현재 당뇨병성 신증 예방을 위해 사용하고 있는 약물은 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system:RAS) 억제제를 사용하고 있습니다. RAS억제제는 혈액동력학적 효능 뿐 아니라 만성 염증반응 혹은 섬유화를 유도하는 cytokine, chemokine, growth factor 등의 생성을 저해하여 신장 기능을 보호하는 탁월한 효과를 나타내지만, 환자 개개의 유전적 성향이 다르고 장기적 치료로 인한 부작용 및 치료제에 대한 내성문제가 나타나므로 다른 기전의 새로운 치료제 개발이 절실히 필요한 상황입니다.

     

    ①-2. 비 알코올성지방간 치료제(APX-115, APX-311)

     

    현재 NASH 적응증으로 허가된 약물은 부재하며, 대체 약물별 단편적 연구들은 존재하나 효과 입증 및 부작용 없는 약물은 부족한 실정입니다.

     

                                                   [NASH 기존 치료제의 문제점]

    분 류

    약 물

    효과

    항산화제

    Vitamine E

    ■  800 IU/일 투여시, 간내 조직학적 개선 (RCT,PIVENS 연구)

    ■  8~ 17세 소아 지방 간염 173명 환자 대상 800 IU/일, 지방간염 개선

        환자수 유의적으로 증가, 소아 안전성 확인 (RCT, TONIC 연구)

    ■  400 IU/일 투여 시 대조군 대비 전립선암의 발생율 증가 (35,533명,

        남성, SELET 연구)

    인슐린

    저항성

    개선

    Pioglitazone

    ■  간내 지방 감소, 간세포 손상 감소하나 치료 중단 시 지방간염 재발

    ■  간 섬유화의 호전은 없거나 미약한 효능

    ■  체중 증가 (70% 환자에서 4Kg 증가)

    Metformin

    ■  당뇨 동반 및 미동반 지방간질환 환자의 간내 지방 감소 및 ALT 정상화

    ■  조직학적 개선 효과 없음

    간세포

    보호제

    UDCA

    ■  28~35mg/kg/day 투여시, ALT 수치 및 인슐린 저항성 개선(Ratziu et al.)

    ■  조직학적 개선 효과 없음

    Pentoxifylline

    ■  비 선택적 TNF-alpha antagonist

    ■  ALT/AST 수치 및 인슐린 저항성 대선 (pilot)

    ■  NAS 수치 2개선 환자비율 38.5% vs. 대조군 13.8% (RCT)

    ■  풍선변성과 섬유화의 개선 효과 없음

    체중 감소 약물

    ■  sibutramine, rimonabant 등 심한 부작용으로 시장 퇴출

    ■  Orlistat은 드물지만 심한 간손상 야기

    고지혈증

    치료제

    Statin

    ■  간 조직학적 개선 효과 없음 (Pilot,16명, 12개월 연구)

    Ezetimibe

    ■  혈중 LDL 수치 개선, hepatocyte halloonin과 섬유화 개선

        (Open label, pilot)

    ■  대규모 장기 효능 입증자료 부족

    자료: OpportunityAnalyzer : NASH (Opportunity analysis and Forecasts to 2026 (Pub May, 2017)

     

    ①-3. 당뇨성 망막병증/황반변성 치료제 (APX-1004, APX-1004F)

     

    ■  당뇨성 망막병증

     

    글로벌 제약사가 개발중인 임상 후기 후보약물들이 다수 있으며, 특히 Lucentis(Novartis 사), Eylea (Regeneron/Bayer사), Lampalizumab(Roche사), Abicipar pegol (Allergan사) 등이 2023년도에 주요시장을 차지할 것으로 예상됩니다.

     

    하지만 이들은 모두 병증이 많이 진행된 후에 처방이 되므로 초기부터 근본적으로 치료할 수 있는 치료제는 아닙니다. 또한 개발물질 대부분이 VEGF를 타겟으로 하고 있어 전체 환자의 35~50%정도는 VEGF 불응성 환자로 이들을 위한 새로운 치료제가 필요한 상황입니다. 현재 Small molecule, 항체단편, Aptamer, Fc 융합 단백질, 인공 항체 단백질, Peptide 등이 주사용 약물로 경쟁적으로 개발이 진행되고 있습니다. 당사의 APX-115 는 VEGF 불응성에도 효과적으로 치료가 가능한 것으로 입증되어 시장 진출 시 경쟁력이 있는 것으로 판단하고 있습니다.

     

    ■  황반변성

     

    현재 wet-AMD(습식 황반변성)에 대해서는 발병의 주요 원인인 신생혈관 생성을 억제하는 VEGF 항체 약물들이 사용되고 있으며, 대표 약물로는 아일리아, 루센티스, 아바스틴, 마큐젠이 있습니다. 하지만 이들은 모두 병증이 많이 진행된 후에 처방이 되므로 초기부터 근본적으로 치료할 수 있는 치료제는 아닙니다. 또한 개발물질 대부분이 VEGF를 타겟으로 하고 있어 전체 환자의 35~50%정도는 VEGF 불응성 환자로 이들을 위한 새로운 치료제가 필요한 상황입니다. 현재 AMD 파이프라인에는 wet-AMD의 후기 임상 개발로 VEGF 약물 (Novartis / Alcon의 brolucizumab 및 Allergan의 abicipar pegol)과 추가 치료 (Opthea의 OPT-302)가 있습니다. 당사의 APX-115 는 VEGF 불응성 환자 및 장기 치료에 따른 내성 환자에도 치료가 가능할 것으로 판단되어 신약 후보물질로 경쟁력이 있다고 사료됩니다.

     

    ①-4. 동맥경화증 치료제 (APX-5278)

     

    동맥경화증의 1차 약제는 고지혈증 치료제이며 그 외 항혈전제, 고혈압 치료제가 사용되고 있고 대표 품목으로는 Lipitor, Crestor, Plavix, Toprol, Altace, Norvasc 등이 주요시장을 형성하고 있는데, 공통적으로 동맥경화증(Atheroscelerosis)에 대한 Efficacy가 매우 낮아서 새로운 개념의 novel mechanism of action을 가지는 치료제의 개발이 필요한 것으로 판단되고 있습니다.

     

    ② Apta-DC 플랫폼 테크놀로지 제품

     

    ②-1. 췌장암(Apta-12)

     

    췌장암 치료에 많이 사용되는 방법은 nab-paclitaxel과 gemcitabine 병용요법 또는 5-FU와 irinotecan, leucovorin, oxaliplatin 항암제로 구성된 FOLFIRINOX 항암요법인데 1년 미만의 중간 생존 기간과 높은 부작용 발생 등으로 인해 임상 수요를 충족시키지 못하고 있습니다. 최근 ipilimumab, tremelimumab 등과 같은 면역항암 치료제가 췌장암에 적용되고 있으나 아직 초기 연구(1/2상 임상)단계 입니다. 최근 췌장암의 표적항원으로 nucleolin 이 제시되었고 nucleolin 의 발현율이 높을수록 췌장암 환자의 생존율이 낮다고 보고되었는데 anti-nucleolin aptamer 에 의한 G-쿼드러플렉스 압타머-약물 융합체 기술은 전 세계적으로 연구초기 단계이며 아직까지 개발 사례가 없어 차세대 압타머-약물 융합기술에 대한 직접적인 경쟁기관은 없는 상태입니다. 췌장암을 표적화하여 저항성/전이성 암에 효력을 나타내는 압타머-약물 융합체 개발은 당사의 연구가 유일합니다.

     

    ②-2. 혈액암(Apta-16)

     

    셀젠사에서 재발/난치성 IDH2+ AML 환자를 대상으로 개발한 IDH2 표적치료제Idhifa(enasidenib)가 출시되었으나, 재발/난치성 환자 중 IDH+ AML 환자는 약 15% 정도로 제한적입니다. 또한 최근 AML 발병의 주요 인자로 알려진 FLT3 또는 BTK에 대한 표적치료제 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 현재 개발 중인 FLT3 억제 신약인 Quizartinib의 경우 투여한 환자 중 약 50% 환자에서 약물 투여 후 3개월 이내에 재발되는 등 일정 시간이 경과되면 심각한 내성이 유발되는 문제가 있으며, 치료 대상도 AML 환자 중 약 30% 미만에 해당되는 FLT3 변이 환자에만 제한적으로 사용되고 있습니다.

     

    한편, 혈액암에서 전체적으로 nucleolin 과발현이 확인되었으며 과발현 환자의 생존율 또한 현저히 떨어지는 것으로 보고되고 있어 nucleolin을 타겟으로 한 혈액암 치료제 개발은 기존의 혈액암 치료 약물에 대한 좋은 대안이 될 수 있습니다.

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